第六季中，11岁的谢尔顿正式踏入东德州理工大学。他以为自己能轻松碾压大学课程，却发现自己陷入了社交的泥潭。他的新室友是一个邋遢、爱开派对、成绩垫底的体育特长生。为了争取单人宿舍，谢尔顿展开了一系列令人啼笑皆非的“室友驱逐计划”。
与此同时，双胞胎姐姐米希进入了青春期，开始对异性产生兴趣，这让保护欲过度的哥哥乔治头疼不已。姥姥康妮的新恋情遭遇危机，而妈妈玛丽则因为谢尔顿离家上大学而患上“空巢综合征”，开始疯狂干预乔治的生活。
本季最精彩的看点是谢尔顿为了加入物理学术社团，不得不去学习他一直鄙视的“人际交往技巧”。
即便是第六季，依然保持着极高的喜剧水准。小谢尔顿的成长弧光非常动人，他从一个单纯的“怪胎”逐渐有了人性温度。家庭线的温情与幽默依旧治愈人心。
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